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抗真菌药物有何新打破?

虽然严峻的全身性真菌感染十分稀有,但由于耐药性的问题以及现有抗真菌药物的有限性,因而仍然需求赶快开发新的抗真菌药物,为患者供给更多的医治挑选。走运的是,跟着一些有远景的新药行将取得商场同意,状况或许会有所改动。

今日,咱们特别重视抗真菌药物的开展状况,一起评论抗真菌药物的约束与应战,并介绍 4 家研制新式抗真菌药物的生物技术公司。期望本文能够为相关的工业人士和诸位读者带来一些启示和协助。

① 抗真菌药物

开发有用无毒的抗真菌药物是十分困难的,由于真菌是真核生物,因而它比细菌等其他微生物与人类的联系更亲近。现在商场上只要三类抗真菌药物:多烯类、唑类和棘白菌素类。这使得侵袭性曲霉菌病或念珠菌病等全身真菌感染患者的医治挑选十分有限。

在曩昔的 20 年中,人们对立菌素耐药性及其或许引起的问题进行了广泛的宣扬。可是这些信息大部分集中于抗细菌药耐药性,另一小部分则是关于抗病毒药耐药性。而抗真菌药耐药性却常常被忽视,虽然它也是一个严峻的新式问题。

虽然皮肤、指甲和生殖器部位的部分真菌感染在人类中适当遍及,但咱们对会开展成严峻的全身性的真菌感染具有天然抵抗力。这意味着,大多数感染真菌的患者往往还患有另一种危害免疫系统的疾病。

例如,据估计 25%的 Covid-19 重症患者感染了侵入性真菌感染,特别是在接受了地塞米松或 IL-6 按捺剂等免疫按捺药物医治后。

为了扭转局面,为重病患者供给更多医治挑选,英国和美国的部分生物技术公司正在开发立异的医治挑选。

图. 念珠菌是一种能够感染人类的真菌,一般针对那些住院或免疫系统单薄的人。

② 抗真菌的局限性

现在临床医师医治全身真菌感染的挑选是有限的。美国抗真菌药物研制公司 Cidara 的首席执行官 Jeffrey Stein 解说说:“由于它们是真核生物,许多对真菌成长和繁衍至关重要的潜在靶点与人类的靶点相似,所以它们无法作为药物靶点。”

多烯类抗真菌药物是三种首要抗真菌药物中前史最悠长的一种,针对真菌细胞膜中的麦角固醇。这类药物中最常用的是两性霉素 B。虽然它在 20 世纪 50 时代后期被同意运用时,极大地改进了患者的医治效果,但它也会带来严峻的、有时乃至危及生命的副效果,包含发烧、心脏炎症和肾脏问题。因而,这些药物的适用性有限。

第一批唑类化合物于 1980 时代初取得同意。迄今为止,它们是最成功的抗真菌剂,首要是由于它们以口服制剂方式供给。可是它们也有问题:这些药物会按捺细胞色素 p450。

“当你由于其他原因住院时,你一般简单遭到真菌感染。而且咱们你由于其他原因住院,你一般需求服用其他一些药物。”由于这种酶能够代谢许多药物,因而在运用唑类抗真菌药物时,会呈现药物与药物之间的相互效果,并由此导致不良事情,如肝毒性。

棘白菌素类抗真菌药物的效果靶点是葡聚糖组成酶,这种酶存在于真菌的细胞壁中,是真菌特有的。这使得它们锋芒毕露,由于这意味着它与其他两种抗真菌药物比较具有较低的毒性。

Stein 解说说:“可是棘白菌素的确也存在问题,它们需求每天打针一次,每次打针时刻为一小时。”当你考虑到一些患者或许需求几个月的医治,这是十分具有应战性的。

图.荷兰的郁金香农场常常喷洒抗真菌剂,导致抗真菌耐药性的添加。

③ 耐药性的呈现

抗真菌耐药性比率上升已经有一段时刻了。英国抗真菌生物技术公司 F2G 的首席运营官 Mike Birch 解说道:“当人们仔细开端调查和检测耐药性时,他们发现真菌耐药性已在全球都有记载,5%到 10%之间的耐药性比率很常见。”

“就耐药真菌的百分比而言,它或许比抗细菌范畴低,首要是由于耐药的遗传机制不同。”细菌比真菌更简单骤变和传达这些骤变。但咱们你看看数据,你会发现耐药真菌在跟着时刻逐步添加。

对唑类药物的耐药性已成为一个严峻的问题,这在很大程度上是由农业过度运用唑类药物所造成的。西方国家多年来一向在田间喷洒低浓度的唑类药物,由于花朵和果实特别简单遭到真菌感染。

一个闻名的比如是荷兰,那里有许多郁金香和花卉农场。曲霉菌是一种十分常见的真菌,首要集合在植物上,但能够感染和严峻危害免疫力低下的人群的肺部,而用低浓度的唑类强力喷施花田导致荷兰成为世界上耐唑类侵袭性曲霉病发病率最高的国家。

从问题的严峻性来看,非耐药性侵袭性曲霉病在医治后的死亡率高达 50%,但咱们是具有唑类耐药性的话,这个数字会上升到 80%。

美国抗真菌生物技术公司 Scynexis 的首席执行官 Marco Taglietti 着重说:“抗真菌药物很少,当您开端具有抗药性时,您会忽然失掉一半的兵器。”

认识到抗真菌药耐药性正成为一个问题,欧洲和美国在 2012 年至 2014 年之间公布了法规,主张不再将唑类药物用作真菌感染的一线疗法,例如曲霉菌病或侵袭性念珠菌血症。

可是,Stein 以为,虽然该主张十分合理,但由于口服制剂的方便性,许多医疗保健从业者仍会持续向其患者开具唑类药物。“许多念珠菌血症患者,依据医院的状况,或许会得到一种唑类药物的处方,仅仅为了避免他们恶化而住院。可是这就添加了耐药性的或许。”

④ 新的挑选行将呈现

自从 20 年前第一批棘白菌素类药物取得同意以来,抗真菌范畴的立异一向适当缓慢。可是,4 家生物技术公司一向在尽力将新的医治计划推向商场。

这 4 家公司都有一种新的抗真菌药物,现在正在进行 II 期或 III 期实验:来自美国生物科技公司 Amplyx 的 fosmanogepix,来自加利福尼亚的 Cidara 公司的 rezafungin,来自英国生物科技公司 F2G 的 olorofim 和来自新泽西州的 Scynexis 公司的 ibrexafungerp。

“这四种药真的很有出路,”德国科隆大学教授、抗真菌专家 Oliver Cornely 说,“虽然还有一些十分风趣的化合物,应该进一步开发,但它们的所有者是资金耗尽的公司,或许确有资金,但只能渐渐开发这些化合物。因而,就商场营销授权而言,其他药物还遥不行及。”

Cidara 公司的 rezafungin 药物现在处于临床实验 III 期,它是棘皮菌素类的新成员。它针对多种不同的真菌感染。像其他同类药物相同,它有必要静脉打针,但能够每周一次高剂量给药,而不是每天一次。

“其他三种现在可用的棘白菌素类药物不能在高剂量下运用的原因之一是,一旦静脉给药,它们的水解相对较快,”Stein 解说说,“咱们临床医师给药剂量再高一些,由于分化产品,患者会遇到肝脏毒性问题。而 rezafungin 十分安稳,不会分化。”

其他三种正在开发的药物都是一流的。Scynexis 公司的广谱抗真菌药 ibrexafungerp 是 fungerp 类中的第一种,也是最先进的,现在处于 III 期。值得注意的是,它是一种口服配方。

Scynexis 首席执行官 Marco Taglietti 评论道:“口服这种抗真菌药的效果令人惊叹。对严峻侵袭性真菌感染的医治实际上需求长时刻的医治,因而有一种能够口服并让患者出院的产品实际上是一个巨大的、重要的前进。”

Cornely 说:“Ibrexafungerp 与棘白菌素类药物比较相关,由于它们有相似的效果机制。可是这种化合物对某些对棘白菌素类药物有抗性的别离株具有活性。所以它们又不相同。”

F2G 公司的 olorofim 处于 II 期,是第一种 orotomide 类药物。它以一种叫做二氢丙酸脱氢酶的酶为靶点,中止真菌成长所需的嘧啶的组成。该候选药物对医治挑选十分有限的曲霉菌以及各种稀有的霉菌和真菌感染有用,但对酵母,如念珠菌无效。

F2G 团队正在开发 olorofim 的口服和静脉打针试剂,该试剂由于杰出的耐受性和效果的前期数据,最近被 FDA 颁发突破性疗法。

关于 olorofim 药物 Cornely 评论道:“它看起来十分、十分有期望,能够处理一些彻底没有医治办法的病原体。”

Amplyx 公司的 fosmanogepix 也在 II 期实验中,并靶向一种称为 Gwt1 的真菌酶。真菌需求这种酶才能将甘露糖蛋白移动并固定在其细胞外壁上,以保持其结构并躲避宿主免疫系统。至关重要的是,Gwt1 特异于真菌,因而 fosmanogepix 不会与人类细胞结兼并引起不良反应。

在迄今为止的实验中,它显示出广泛的成效,包含对其他疗法耐药的念珠菌菌株,而且好像具有杰出的耐受性。该公司还认识到口服制剂的价值,因而正在开发该药物的口服和静脉打针两种方式。

⑤ 未来开展方向

开发抗真菌药物既困难又费时,但这四家公司的持之以恒和耐性或许很快就会得到报答。

F2G 首席执行官 Ian Nicholson 表明:“这是一个长时刻处于暗影中的范畴。”他期望现在的全球大流行会有助于杰出这一药物开发范畴的重要性。

“就咱们正在处理的一些病症来说,咱们不进行有用的医治,死亡率会到达 90%到 100%,所以对新药的需求十分火急。”

虽然抗真菌药耐药性的开展比抗细菌药耐药性的开展要慢,但由于现有药物的品种少,所以耐药性仍然成为了一个巨大的问题。

约束农业对唑类药物的运用或许是一个答案,可是植物对这些感染的敏感性很高,因而这种做法或许会导致粮食作物的毁灭性丢失。另一个处理办法是促进这个范畴的立异,开发更多的抗真菌药物。

Stein 说:“所有这些临床实验都具有很大的应战性,而且需求很长时刻,这便是为什么该范畴的公司如此之少的一个重要原因。这是临床开展困难的一个范畴。但一旦经过测验,就有时机运用这种药物,由于现在可用的医治和预防措施都存在缺点。”

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